Описание и клиническое значение
Daclatasvir (DCV) — первый одобренный ингибитор белка NS5A вируса гепатита С, ставший прообразом целого поколения ПППД. Несмотря на появление более новых пангенотипных ингибиторов NS5A (Velpatasvir, Pibrentasvir), Daclatasvir сохраняет уникальную клиническую нишу благодаря своим фармакокинетическим свойствам.
Ключевое отличие от конкурентов: Daclatasvir выводится преимущественно через желчь и кишечник, а не почками. Это делает его единственным ингибитором NS5A, который можно применять в неизменной дозе у пациентов с любой степенью хронической болезни почек, включая терминальную стадию и гемодиализ.
Daclatasvir — препарат выбора при тяжёлой ХБП и гемодиализе (в комбинации с уменьшенной дозой Sofosbuvir 200 мг или с Glecaprevir/Pibrentasvir). Хорошо изученный профиль взаимодействий с антиретровирусными препаратами делает его удобным выбором при ВИЧ/HCV коинфекции.
Механизм действия
Daclatasvir высокоаффинно и обратимо связывается с N-концевым цинксвязывающим доменом (D1) белка NS5A, одновременно взаимодействуя с доменом D3:
- Подавляет образование субгеномных репликонов и формирование мембранных везикулярных структур
- Нарушает ядерный импорт комплексов NS5A/вирусная РНК
- Блокирует сборку нуклеокапсидов и секрецию зрелых вирионов
- Активен при очень низких концентрациях (EC50 пикомолярный диапазон для ген. 1b)
- Активен против генотипов 1a, 1b, 3, 4; умеренная активность против ген. 2
Показания к применению
Daclatasvir в комбинации с Sofosbuvir (±Ribavirin) применяется у взрослых с хроническим гепатитом С:
- Генотипы 1a, 1b, 3, 4
- Без цирроза или с компенсированным циррозом
- Тяжёлая ХБП (СКФ <30 мл/мин) и терминальная ПН на гемодиализе
- ВИЧ/HCV коинфекция при наличии АРТ-схем, несовместимых с Sofosbuvir
- До и после трансплантации печени и почки
- Острый гепатит С, в том числе при ВИЧ
Схемы применения
| Генотип / Ситуация | Схема | Длительность |
|---|---|---|
| Ген. 1a, 1b — без цирроза | SOF + DCV | 12 недель |
| Ген. 1b — компенс. цирроз | SOF + DCV | 12 недель |
| Ген. 1a — компенс. цирроз | SOF + DCV + Ribavirin | 12 недель |
| Ген. 3 — без цирроза | SOF + DCV | 12 недель |
| Ген. 3 — с циррозом | SOF + DCV + Ribavirin | 24 недели |
| Ген. 4 — без цирроза | SOF + DCV | 12 недель |
| Гемодиализ (ген. 1) | SOF 200 мг + DCV 60 мг | 12 недель |
| ВИЧ + Efavirenz | SOF + DCV 90 мг | 12 недель |
| ВИЧ + Атазанавир | SOF + DCV 30 мг | 12 недель |
Стандартная доза: 60 мг один раз в сутки, независимо от приёма пищи. При совместном применении с ингибиторами/индукторами CYP3A4 — коррекция дозы DCV.
Почечная недостаточность: почему DCV особенный
Sofosbuvir и его метаболиты (прежде всего GS-331007) выводятся на 80% почками. При СКФ <30 мл/мин метаболит накапливается, что ограничивает применение SOF-содержащих схем. Daclatasvir этого ограничения лишён полностью: его почечная экскреция составляет менее 6,6%.
Это делает схему SOF 200 мг + DCV 60 мг практически единственной доступной ПППД-опцией для пациентов с тяжёлой ХБП в ситуациях, когда GLE/PIB недоступен или противопоказан.
ВИЧ/HCV коинфекция и взаимодействие с АРТ
DCV метаболизируется через CYP3A4, что требует коррекции его дозы при совместном применении с антиретровирусными препаратами:
- Ингибиторы CYP3A4 (атазанавир, кобицистат, итраконазол): снизить дозу DCV до 30 мг/сут
- Индукторы CYP3A4 (efavirenz, нелфинавир, рифабутин): увеличить дозу DCV до 90 мг/сут
- Нейтральные АРТ (тенофовир, эмтрицитабин, ралтегравир, долутегравир): стандартная доза DCV 60 мг
- Лопинавир/ритонавир: снизить до 30 мг
Лекарственные взаимодействия
- Рифампицин, карбамазепин, фенитоин, зверобой — сильные индукторы CYP3A4, резко снижают AUC DCV. Противопоказаны
- Циклоспорин — умеренный ингибитор CYP3A4, повышает AUC DCV. С осторожностью
- Дигоксин — DCV ингибирует P-gp, повышает концентрацию дигоксина. Мониторинг
- Дабигатран — DCV ингибирует P-gp, повышает AUC дабигатрана. С осторожностью
- Розувастатин — OATP1B1 ингибирование; мониторинг, при необходимости снизить дозу статина
- Метформин — возможно умеренное повышение концентрации. Мониторинг функции почек
Клиническая эффективность
- Генотип 1a, SOF+DCV 12 нед.: УВО12 ~98%
- Генотип 1b, SOF+DCV 12 нед.: УВО12 ~99%
- Генотип 3, без цирроза, SOF+DCV 12 нед.: УВО12 ~90%
- Генотип 3, цирроз, SOF+DCV+RBV 24 нед.: УВО12 ~86%
- Гемодиализ, ген. 1, SOF 200 мг+DCV: УВО12 >95%
- ВИЧ/HCV, ген. 1–3: сопоставимо с HCV-монноинфицированными